===
Исп. литература для статьи «ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ» : Защитные группы в органической химия , пер. с англ., М., 1976; Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, N.Y., 1981, В. Г. Яшунский.
Страница «ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ» подготовлена по материалам
Эта глава (посвящена рассмотрению основных особенностей шспользования защитных групп в синтезе. Она не претендует на исчерпывающее раскрытие этой темы, и будут приведены лишь некоторые (примеры.
10.1. Стратегия
В ходе синтеза часто необходимо провести превращение в одном месте, в то время как другой реакционноспособный участок должен остаться неизмененным. Для «выполнения этого используются два основных метода. Один из них, на который мы в основном, если не всегда, ссылались в предыдущих главах, состоит в тщательном выборе селективного реагента и (или) условий проведения реакции. Другой способ, который мы рассмотрим теперь подробно, предполагает такую временную модификацию участка, на котором реакция нежелательна, что он остается неизмененным в течение реакции на другом участке молекулы. В конце же реакции можно легко регенерировать лервоначальную группу. Группа, модифицирующая функцию, известна иод названием защитной группы.
Таким образом, черты, которые должны быть присущи идеальной защитной группе, следующие: 1) труппа вводится в мягких условиях; 2) группа стабильна в условиях проведения реакции, необходимой для проведения трансформации на других центрах; 3) труппа удаляется в мягких условиях. В некоторых случаях можно смягчить последнее условие и допустить возможность превращения защитной группы непосредственно в другую функциональную группу. Рассмотрим теперь, как можно удовлетворить эти условия на примере защиты гидроксильных групп. Коснемся также вопроса защиты амино- и карбонильных групп. Дополнительные примеры будут приведены в гл. 14.
В многостадийном синтезе, как правило,
приходится иметь дело с полифункциональными
соединениями. При этом возникают две проблемы.
1) Не все функциональные группы совместимы в
одной молекуле. Так, например, эфир -аминокислоты неустойчив - он легко
образует гетероцикл (дикетопиперазин) наряду с
полимером:
Нельзя получить магний- или литийорганическое соединение, содержащее в молекуле карбонильную функцию, и т.д.
2) Один и тот же реагент может взаимодействовать с разными функциональными группами.
В рассмотренных ситуациях используют избирательную блокаду тех или иных функциональных групп, создавая так называемые защитные группы, маскирующие данную функцию. Так, например, реакция Кневенагеля между ванилином и малоновой кислотой осложняется другими реакциями, связанными с наличием фенольной ОН-группы. Поэтому ОН-группу ванилина блокируют, "защищают" .
Таким образом, задача использования защитных групп включает два момента: создание защитной группы и удаление, после проведения необходимых изменений в молекуле.
Одну и ту же функциональную группу можно защитить различными способами. Вот, например, некоторые способы создания и удаления защитных групп для спиртов:
Конкретную защитную группу выбирают с учетом реагентов и условий реакции так, чтобы в этих условиях защитная группа не разрушалась.
Например, группа ТНР устойчива в щелочных условиях (рН 6-12), но неустойчива к водным растворам кислот и к кислотам Льюиса. ТНР группа относительно устойчива к действию нуклеофилов и металлоорганических соединений, к гидридам, гидрированию и действию окислителей.
Одной из наиболее популярных защитных групп для спиртов является трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) группа. Эфиры спиртов с этой группой устойчивы к действию многих реагентов, причем защитная группа легко удаляется в условиях, не затрагивающих другие функциональные группы. TBDMS защита приблизительно в 10 4 раз более устойчива к гидролизу, чем триметилсилильная (TMS) защита.
Здесь нет нужды подробно останавливаться на использовании различных защитных групп, поскольку в настоящее время имеются исчерпывающие монографии на эту тему . Большое достоинство монографий - наличие в них корреляционных таблиц, позволяющих предсказать поведение данной защитной группы в тех или иных условиях.
Сейчас выработаны определенные стратегии, позволяющие использовать защиту различных групп в процессе данного синтеза. Эти подходы изложены в обзоре .
В настоящее время выделяют две основные стратегические линии при использовании защитных групп: а) принцип "ортогональной стабильности" и б) принцип "модулированной лабильности". Эти принципы относятся к тем случаям, когда в процессе синтеза одновременно используются несколько различных защитных групп.
Принцип ортогональной стабильности требует, чтобы каждая из используемых защитных групп удалялась в таких условиях, в которых остальные защитные группы остаются без изменений. В качестве примера можно привести сочетание тетрагидропиранильной, бензоильной и бензильной групп.
При таком подходе данную защитную группу можно удалить на любой стадии синтеза.
Принцип модулированной лабильности подразумевает, что все используемые защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью, например:
При этом наименее кислотно-чувствительную метоксиметильную защитную группу нельзя удалить, не затронув остальные защитные группы.
В настоящее время в арсенале химика-синтетика имеется большое число различных защитных групп. Однако, синтез надо стремиться планировать так, чтобы обойтись либо совсем без защитных групп, либо свести их применение к минимуму. Здесьуместнопривестиоченьважнуюфразуизобзора : "The best protecting group is no protecting group".("Самая лучшая защитная группа - отсутствие защитной группы")
Следует помнить, что использование защитных групп в синтезе требует дополнительных операций. Это удлиняет и удорожает синтез. Кроме того, применение защитных групп, как правило, отрицательно сказывается на выходе целевого продукта.
Выбор стратегии анализа
Как уже было сказано, в ходе анализа надо использовать как можно больше стратегических подходов. Однако, часто одна из стратегических линий оказывается основной, определяющей в анализе (и, соответственно, в синтезе). Рассмотрим в качестве примера анализ молекулы луцидулина - алкалоида, содержащегося в некоторых видах плаунов (Lycopodium ).
Наличие в молекуле луцидулина группировки
легко создаваемой реакцией Манниха, однозначно подсказывает первое расчленение, дающее значительное упрощение структуры:
По существу, задача синтеза луцидулина сводится к задаче синтеза ТМ38. В структуре молекулы этого соединения видно определенное расположение карбонильной группы в кольце А по отношению к кольцу В, которое побуждает воспользоваться трансформом Робинсона. Тогда анализ ТМ38 будет выглядеть следующим образом.
Анализ 1
Соединение (35) содержит ретрон аннелирования по Робинсону, в соответствии с которым и проводим дальнейшие расчленения:
Таким образом, рассмотренный анализ ТМ38 привел к доступным соединениям: эфиру кротоновой кислоты, ацетону и метилвинилкетону. Этот анализ позволяет спланировать построение скелета молекулы ТМ38, однако не дает возможности создать нужные стереосоотношения в молекуле. Для решения этой задачи следует руководствоваться другой стратегией, а именно базирующейся на стереохимии.
В основе структуры ТМ38 находится система цис-декалина, создавать которую можно, базируясь на таких мощных реакциях (см. табл.1), как реакция Дильса-Альдера и сигматропные перегруппировки, которые идут стереоселективно.
Рассмотрим остов молекулы ТМ(38) (36). Добавление двух кратных связей в структуру (36) формирует ретрон перегруппировки Коупа в (37), а соответствующий трансформ приводит к ретрону Дильса-Альдера в молекуле (38).
Анализ 2.
Полученное соединение (39) малопригодно в качестве диенофила в реакции Дильса-Альдера (отсутствует электроноакцепторная группа). Учитывая это, а также то, что остов (36) не содержит необходимых функциональных групп, модифицируем молекулу (37), введя в нее группы, легко превращаемые в карбонильные:
В этом случае остов (36) превращается в промежуточное (в синтезе ТМ38) соединение (40), анализ которого теперь очевиден.
Анализ 3
Конечно, в процессе синтеза вместо кетена в реакции Дильса-Альдера лучше использовать его синтетический эквивалент - a-хлоракрилонитрил. Диен (42) может быть получен изомеризацией несопряженного диена – продукта восстановления анизола по Берчу:
На данном этапе синтеза характер задачи меняется. Теперь надо спланировать синтез ТМ38 из заданного соединения (40), подход к которому продиктован предшествующей стереохимической стратегией. По существу, необходимо видоизменить и переместить в соседнее положение функциональную группу в ТМ38. Наиболее рационально такой подход осуществить на базе создания кратной связи С=С между соседними положениями молекулы. Такая практика, кроме того, позволит контролировать стереохимию реакций за счет особенностей цис-декалиновой системы.
В молекуле (43) поднятое вверх шестичленное кольцо
(А) создает стерические препятствия подходу
реагента к С=С связи сверху (это хорошо видно на
модели).
При защите каких-либо функциональных групп, которые необходимо сохранить при проведении запланированных химических реакций по другим частям молекулы, реализуется следующая цепочка химических превращений:
1) Введение защитной группы (P) в исходный субстрат S;
2) Реакция между защищенным субстратом PS и используемым реагентом Y;
3) Последующее удаление блокирующей группы P и образование продукта SY.
Сильная нуклеофильность, легкая окисляемость и кислый характер тиольной группы цистеина требуют селективного блокирования группы на всех стадиях синтеза. В 1930 г. дю Виньо впервые применил S-бензильный остаток для зашиты тиольной функции. В наше время все большее значение приобретают такие группы, которые могут приводить прямо к дисульфидному связыванию с образованием цистина без предшествующего деблокирования. Для образования дисульфидных мостиков служат методы иодолиза, роданолиза (диродановый метод или метод Хискн) или метод Камбера (посредством метоксикарбонилсульфенилхлорида Cl-S-CO-OCH3).
Наиболее употребительными тиолзащитными группами являются ациламииометилполутноацеталн (S.N-ацетали), тиоацетали, тиоэфиры, тиоуретаны и несимметричные дисульфиды.
Несмотря на значительное количество защитных групп, предложенных для блокирования тиольной функции, поиск новых реагентов продолжается, так как каждая из используемых групп имеет ряд недостатков.
Дифенилметил
пептидный защита тиольный ангидрид
Дифенилметил (или по-другому бензгидрил) является радикалом дифенилметана.
Рис. 6.
Дифенилметан может быть получен из бензола и хлористого бензила (1.1) с применением в качестве конденсирующего агента хлористого алюминия, фтористого водорода, хлористого бериллия, двойной соли хлористого алюминия и хлористого натрия, цинковой пыли, хлористого цинка или амальгамы алюминия.
Бензол и бензиловый спирт дают дифенилметан при действии фтористого бора, фтористого водорода или хлористого бериллия (1.2).
Дифенилметан был получен также из бензола, хлористого метилена и хлористого алюминия (1.3) и из бензола, формальдегида в среде концентрированной серной кислоты (1.4). Восстановление бензофенола до дифенилметана было осуществлено действием иодисто-водородной кислотой и фосфором, натрия и спирта, и сплавлением с хлористым цинком и хлористым натрием (1.5). Конденсацию хлористого бензилмагния с бензолом с образованием дифенилметана можно осуществить добавлением небольших количеств магния и воды (1.6).
S -Бензгидрильная защита
По данным классических исследований тиоэфиры - наиболее известные и широко используемые защитные группы для тиолов. Тиоэфирные производные цистеина или других тиолов обычно получают реакцией нуклеофильного замещения, в которой меркаптофункция выступает как нуклеофил. Бензгидрил используется для защиты тиолов в виде бензгидрилового эфира.
2.2.1 Введение S -бензгидрильной защиты
S -Бензгидрильную защитную группу впервые предложили Зервас и Фотаки. Они показали, что для введения бензгидрильной защиты можно использовать не только тиоэфиры, но и хлориды. Так, например чтобы ввести бензгидрильную защиту в L-цистеин, нужно взять подходящий хлорид и подействовать им на хлоргидрат цистеина в диметилформамиде.
Рис. 7.
2.2.2 Удаление S -бензгидрильной защиты
S - Бензгидрильную защитную группу удаляют нагреванием до 70°С с трифторуксусной кислотой, содержащей фенол, или с меньшим успехом 2 н. раствором бромистого водорода в уксусной кислоте при 50-55°С. Недавно в результате детального изучения условий реакции было показано, что при использовании трифторуксусной кислоты, содержащей 2,5% фенола (16 ч, 30°С) или 15% фенола (15 мин, 70°С), тиол образуется практически с количественным выходом. При добавлении 10% воды выход тиола понижается, по-видимому, из-за снижения кислотности реакционной смеси, что приводит к уменьшению образования сопряженной кислоты из тиоэфира. По данным Кенига и др., трифторуксусная кислота при 70°С в отсутствие фенола практически не действует на S-бензгидриловый эфир.
Зервакс и Фотаки показали, что S-бензгидриловый эфир L-цистеина можно расщепить действием ионов серебра или ртути.
Сакакибара и др. предложили удалять S-бензгидрильную защитную группу фтористый водородом и анизолом. Как и следовало ожидать, расщепление сульфидов происходило быстро из-за большой устойчивости образующихся катионов.
S-Бензгидрильную защиту можно снять действием сульфенилтиоцианатов или родана в присутствии сульфидной связи используя кислые условия.
Рис. 8. Схема удаления бензгидрильной защиты
Трет-бутильная защитная группа
В пептидном синтезе для защиты тиольной группы также используют трет-бутиловые эфиры. Они имеют чрезвычайно большое значение для синтеза пептидов, т.к. трет - бутилэфирная группа очень легко отщепляется.
Рис. 9.
Трет-бутиловый эфир получают при взаимодействии спирта с избытком изобутилена в условиях кислотного катализа (конц. H2SO4) при комнатной температуре:
2.3.1 Введение трет-бутильной защитной группы
S-трет-Бутиловый эфир вводится и получаются следующим образом :
Также при обработке N - фталоил - L - цистеина изобутеленом в присутствии серной кислоты в качестве катализатора с достаточно высоким выходом получен трет-бутиловый эфир N - фталоил - S - трет - бутил - L - цистеина :
2.3.2 Удаление трет-бутильной защитной группы
Результаты исследований Ола, Кэйна и др. показали, что трет--бутильную группу можно удалить в кислой среде. Ясно, однако, что, если не применять сильные кислоты, реакция идет медленно и положение равновесия, как правило, неблагоприятно. Каллаган и сотр. изучая введение и удаление S-трет-бутильных групп в различных пептидах, пришли к аналогичному выводу.
Для гладкого удаления S-трет-бутильной группы в трет-бутиловом эфире S-трет-бутил- L-цистеина опробован целый ряд кислотных реагентов. Все они, за исключением трифторуксусной кислоты (наиболее слабой из изученных), приводят к освобождению некоторого количества цистеина; наиболее эффективными оказались сильные кислоты (хлорная кислота в уксусной), но даже в этих условиях присутствовал S-трет-бутил-L-цистеин. Однако Сакакибара и др. показали, что S -трет -бутильную группу можно гладко удалить из цистеина под действием сильной кислоты и акцептора катионов (фтористый водород - анизол).
Последнюю реакцию, протекающую при комнатной температуре, можно использовать для препаративных синтезов, так как она дает достаточно высокие выходы тиолов. Несмотря на это, получение S-трет-бутилтиоэфиров цистеина до сих пор не нашло применения для защиты.
Но Бейерман и Бонтекое показали, что S-трет-бутил-L-цистеин расщепляется при кипячении с водным раствором хлорида ртути (II ).
Сама по себе идея применения защитных групп известна в общей органической химии. Вот классический пример. Нужно пронитровать анилин и получить n-нитроанилин. Азотная кислота - сильный окислитель, а анилин легко окисляется. Следовательно, нитровать его непосредственно нельзя. Поэтому аминогруппу анилина предварительно защищают: превращают в ацетат, гораздо более устойчивый к окислителям, затем нитруют и в заключение удаляют защиту с аминогруппы щелочным гидролизом:
Здесь все просто. Анилин содержит два весьма различных по характеру реакционных центра - аминогруппу и ароматическое ядро. Поэтому избирательно защитить один из них не составляет проблемы. Продукт реакции - п-нитроанилин – весьма устойчивое соединение и легко переживает условия достаточно жесткого щелочного гидролиза. Следовательно, удаление защиты также не вызывает затруднений. В химии углеводов дело обстоит несравненно сложнее. Прежде всего, здесь функциональные группы весьма сходны, так что ввести защиту избирательно - а в этом весь смысл такой операции -весьма непросто. Таких групп в молекуле несколько (чтобы не сказать много), а защитить нужно все, кроме одной двух. Понятно, что это обстоятельство, вообще говоря, не упрощает задачу. Наконец, сами углеводы и практически все их производные - соединения достаточно высоко реакционноспособные. Из-за этого возможности воздействий, пригодных для удаления защит на заключительных стадиях, а следовательно, типы применяемых защитных групп жестко ограничены.
Основные требования к защитным группам достаточно очевидны. Во-первых, они должны допускать избирательное введение. Во-вторых, сами защиты должны быть вполне устойчивы в условиях основной реакции. В-третьих, защиты должны допускать удаление в условиях, обеспечивающих сохранность как самой углеводной структуры, так и, разумеется, результатов главной реакции, ради осуществления которой и возводились защитные сооружения. Наконец, не столь принципиально, но весьма немаловажно, чтобы реакции введения и удаления защитных групп проходили с высокими выходами: иначе весь многостадийный синтез будет сопряжен со слишком значительными потерями.
Из всего перечисленного наибольшие затруднения вызывает избирательное введение. Здесь нет каких-то разработанных правил, следуя которым можно механически выбрать необходимую последовательность превращений и типы защитных групп. Тем не менее есть ряд хорошо разработанных реакций, ведущих к образованию защит, и ряд принципов обеспечения их региоспецифичности. Так что сейчас грамотный синтетик может составить реальный план синтеза, ведущего к избирательному освобождению любой функциональной группы в любом моносахариде. Но, подчеркнем еще раз, это не механическое применение готовых правил, а творческий процесс, требующий тщательного учета задач конкретного синтеза и выбора оптимальной схемы из ряда возможных. Поэтому не будем пытаться дать, так сказать, алгоритм для избирательной защиты функций, а опишем лишь некоторые элементарные приемы, применяемые в химии углеводов для этой цели.
Рассмотрим D-глюкозу. Пусть нам надо защитить все гидроксильные группы, кроме гидроксила при С-6. Такая задача сравнительно проста, так как интересующий нас гидроксил первичный и заметно отличается по реакционной способности от остальных гидроксилов в молекуле - вторичных спиртовых и полуацетального. Эту повышенную реакционную способность и используют на ключевой стадии синтеза. Глюкозу обрабатывают трифенил- метилхлоридов (тритилхлоридом, как его часто сокращенно называют) в пиридине. При реакции тритилхлорида со спиртами образуются простые тритиловые эфиры. Тритильная группа весьма объемиста, поэтому тритилирование пространственно более затрудненных вторичных спиртов проходит медленно, тогда как первичные тритилируются легко. Благодаря этому тритилирование глюкозы проходит с высокой избирательностью и ведет к образованию тритилового эфира 12. Все остальные гидроксилы можно далее защитить ацетилированием уксусным ангидридом в пиридине. В полученном производном 13 все функциональные группы защищены, но защищены по-разному. Тритиловый эфир может быть разрушен кислотным гидролизом в таких условиях, которые не затрагивают сложные эфиры - ацетаты. Продуктом такого гидролиза является тетраацетат 14, в котором свободен единственный гидроксил - при С-6.
Обратите внимание, каким парадоксальным путем идет этот синтез: для того, чтобы избирательно освободить гидроксил при С-6, мы начинаем с того, что его защищаем. И тем не менее конечная цель достигается весьма успешно. Пример характерен в двух отношениях: во-первых, химия углеводов в части логики введения избирательных защит полна таких парадоксов, а во-вторых, использование избирательного тритилирования является общим (что редко в этой области) методом освобождения первичного гидроксила в сахарах.
Другой участок в молекуле моносахарида, также обладающий специфическими свойствами,- это гликозидный центр. Для его избирательной защиты чаще всего применяют синтез низших гликозидов, в простейшем случае путем катализируемой кислотами конденсации моносахаридов со спиртами (синтез гликозидов по Фишеру). Наиболее распространенные производные для этой цели - метилгликозиды, каковы, например а-метил-D-глюкопиранозид (15), α-метил-D-рамнопиранозид (16) или β-метил-L-арабинопиранозид (17). Для расщепления метил-гликозидов необходимо произвести достаточно жесткий кислотный гидролиз или ацетолиз, что не всегда приемлемо по условиям устойчивости основного продукта. Чтобы избежать этого осложнения, пользуются бензил-гликозидами (например, (β-бензил-D-галактопиранозидом (18)), в которых защита может быть удалена в специфических условиях путем гидрогенолиза над палладиевым катализатором (см. схему).
Наибольшие трудности возникают при необходимости избирательной защиты части вторичных Гидроксилов моносахаридов, так как эти группы обладают наиболее близкими химическими свойствами. Чаще всего ключевой стадией в таких синтезах является образование тех или иных ацеталей или кеталей. Как известно, альдегиды и кетоны способны легко конденсироваться со спиртами в присутствии кислотных катализаторов с образованием ацеталей или кеталей 19. Если в реакцию вводят двухатомный спирт с подходящим расположением гидроксильных групп, то такая реакция приводит к аналогично построенным циклическим производным типа 20. Ацетали и ке-тали расщепляются кислотным гидролизом в сравнительно мягких условиях и весьма устойчивы к щелочам, что делает их пригодными в качестве защитных групп в многочисленных типах синтезов.
Для того, чтобы циклические производные типа 20 могли образовываться достаточно легко, необходимо соблюдение определенных требований к структуре исходного двухатомного спирта. Две его гидроксильные группы не должны быть расположены слишком далеко одна от другой, так как в противном случае вероятность замыкания цикла резко падает и реакция идет предпочтительно межмолекулярно с образованием линейных олигомеров. Кроме того, возникновение циклической системы не должно вызывать значительных дополнительных напряжений в остальной части молекулы.
По этим причинам возможность образования циклических ацеталей или кеталей подчиняется жесткому контролю со стороны всей структуры, стереохимии и конформации субстрата. В результате реакции, ведущие к таким алкилиденовым производным, протекают весьма избирательно и затрагивают не все, а лишь вполне определенные гидроксильные группы моносахарида или его частично защищенного производного. Таким образом, введение алкилиденовых группировок позволяет резко нарушить монотонность функциональных групп исходных соединений и создает основу для разнообразных способов избирательной защиты спиртовых гидроксилов .